西湖大学成功解析新冠病毒细胞受体的空间结构

(原标题:快讯!西湖大学成功解析新冠病毒细胞受体的空间结构)

核心提示 01 新型冠状病毒感染引发的肺炎疫情爆发后,武汉病毒研究所的科学家发现,新型冠状病毒和2003年的SARS病毒一样,也是通过识别ACE2蛋白进入人体细胞的,ACE2是“新冠病毒”侵入人体的关键。研究发现,在SARS病毒和“新冠病毒”侵入人体的过程中,ACE2就像是“门把手”,病毒抓住它,从而打开了进入细胞的大门。 02 通过分析ACE2的全长蛋白结构,周强实验室发现ACE2以二聚体形式存在,同时具有开放和关闭两种构象变化,但两种构象均含有与冠状病毒的相互识别界面。 这一研究发现为进一步解析全长ACE2和新冠病毒的S蛋白复合物的三维结构奠定了基础。而这个工作本身为理解新冠病毒侵染细胞提供了很多有趣的线索。

燃料电池的研发于1960年代开始于美国。氢燃料电池驱动的乘用车被寄予厚望,目前最耀眼的成就之一是2014年量产上市的丰田的MIRAI。跟纯电动车相比,其优势是近600公里的续航里程,加氢只需4分钟,媲美燃油车,又有无污染、非石油依赖的优势。放眼世界范围,氢燃料电池的进步和普及是一个长期过程。目前,中国企业在氢燃料电池堆及系统国产化上进展迅速。

该领域的研究不仅可以解决一系列生命领域重大基础科学问题,还可以帮助科学家根据疾病相关分子的特殊结构设计药物,不断提高人类的生活质量。

除了无人机用的空冷电堆,新研创能还量产汽车用的水冷40千瓦电堆,峰值体积功率密度达2.9千瓦/升,位居世界前列。他们还在开发80千瓦的电堆。

最近美国得克萨斯大学奥斯汀分校的研究团队又展示了新冠病毒的S蛋白结构。然而,ACE2到底在细胞膜上是以什么状态存在?新冠病毒对比SARS病毒与ACE2结合有何异同?获取ACE2的全长蛋白及其与S蛋白的复合物结构,将大大有助于解答上述疑问。

洪鑫说,他们将把精力集中于电堆与系统的研发,不着急,不赶风口,不转移注意力,踏实攻关核心技术。

所谓“眼见为实”,结构生物学将构成我们身体、支持我们生命活动的生物大分子(蛋白质、核酸)从结构角度揭示出来,搞清楚它们如何正常工作,而它们的异常又是如何导致病变的。

近日,西湖大学周强实验室利用冷冻电镜技术成功解析此次新冠病毒的受体——ACE2的全长结构。这是世界上首次解析出ACE2的全长结构。

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在位于北京亦庄的一个展厅里,科技日报记者看到,这款六旋翼无人机的核心是一块氢燃料电池,搭载一个高压储氢瓶为氢燃料电池提供发电所需的氢气。一个月前,新研创能联合首航国翼开发的这款无人机,实现长达331分钟的不间断室外飞行,打破了由中航技进出口有限责任公司和深圳市科比特航空科技有限公司联合推出的多旋翼无人机HYDrone-1800于2016年创造的270分钟的原世界纪录。

双极板是氢燃料电池堆的核心部件之一,目前主流路线分石墨极板和金属极板。成立于2017年的新研创能主攻金属极板。金属极板便于大规模生产,而且金属极板燃料电池堆具有重量轻、体积小、抗振能力强、可低温无助启动、功率密度高等优点。

什么是“结构生物学”?

新研创能制造的金属极板燃料电池堆,乍看并不复杂,像一页页金属片装订成的大书。仔细看,金属片凹凸,有复杂的折线流道。流道将注入的氢气和空气均匀引流到整张极板。流道很细,做到气流均匀稳定的分配并不容易,需要经过大量的仿真计算。空气中的氧气和氢气在膜电极的催化作用下发生电化学反应,生成水并放热放电。因此金属片上还有通道,用空气或冷却液来冷却电堆。

一般来说,在大范围、全天候的巡逻场景中,锂电池无人机续航时间不到一小时。而油动无人机震动大,高精度拍摄时需减震器件,加大了载荷。相比锂电池动力,氢燃料电池无人机先天具备续航优势,而且无震动无污染。搭载了氢燃料电池的无人机,可以拓展应用的想象空间。比如集群运作时,长续航的通信中继无人机,可确保机群飞得更远,执行一些迄今尚无能为力的复杂任务。

新研氢能的首席技术官齐志刚博士是燃料电池领域的专家,在燃料电池领域耕耘20余年,是国内外数十个燃料电池标准的主要起草人。新研氢能目前掌握金属极板设计、冲压、清洗、焊接、防腐镀层等技术和工艺;金属板电堆、测试台和电压巡检板研发制造能力处于国际先进水平。在新研创能的实验室里,洪鑫告诉记者,不同型号的燃料电池电堆测试平台都是他们自己开发的,并且可以对外出售。

新研创能于2018年获得中关村首批高精尖培育项目“氢燃料电池多旋翼无人机产业化”,经过一年努力,开发出功率密度高、重量轻、体积小、性能优的2千瓦级金属板燃料电池空冷电堆及系统,并成功集成在无人机上。2019年12月8日在武汉,携带2千瓦金属板空冷电堆及19升/35兆帕轻质高压储氢瓶的无人机于上午9:23起飞,下午14:54降落,实现331分钟连续室外飞行,大幅超过项目要求的240分钟指标。不仅如此,在四川甘孜州的高原环境,无人机长续航飞行实验也获得成功,证明在大风、低温、低氧条件下,新研创能的氢燃料电池一样稳定。

相关研究内容于北京时间2月19日凌晨3点左右在预印版平台bioRxiv上线。这也是西湖大学承担的浙江省新型冠状病毒肺炎防治应急科研攻关任务的重要成果。

ACE2-B0AT1复合物和之前解析复合物(SARS-CoV的S蛋白与ACE2的PD结构域的复合物)的比较,两种复合物通过PD结构域锚定在一起。

一片片复杂的金属片不仅要完美吻合,还得在恶劣环境下“面不改色”,这对设计和制作工艺提出巨大挑战。新研创能攻克了0.1毫米金属板材超深流道的加工制备工艺和技术用于电堆,电堆性能媲美国际一流水准。用在无人机上,可兼顾高效与稳定。

此文的第一作者为西湖大学生命科学学院博士后鄢仁鸿,通讯作者为西湖大学生命科学学院研究员周强。第一单位和通讯单位均为西湖大学浙江省结构生物学研究重点实验室。本项工作得到了西湖大学冷冻电镜平台和超算中心的大力支持。

果然,他们通过共表达的方法获得了ACE2与B0AT1优质稳定的复合物,并利用西湖大学的冷冻电镜平台成功解析了其三维结构,分辨率达到2.9埃,对于病毒识别至关重要的胞外结构域分辨率为2.7埃。

2019年,浙江省结构生物学研究重点实验室获批成立,施一公担任实验室主任。

新研氢能源科技有限公司(以下简称新研氢能)成立于2017年,旗下有三家子公司:新研创能专注金属极板设计及电堆研发,大连擎研科技有限公司(以下简称大连擎研)侧重于燃料电池系统控制集成和测试台,大同新研氢能源科技有限公司(以下简称大同新研)则为产业基地和运营突破口。目前新研创能和大连擎研具备小批量生产能力,而大同新研则规划产能1万套,目前已达到年产1000台40千瓦级电堆产能;他们还在大同建成了一个加氢能力为500千克/天的撬装式加氢站,用于示范运行车辆加氢。新研氢能已与中通客车联合开发了厢式物流车,并与厦门金旅联合开发了公交车。

周强(右)和鄢仁鸿(左)

研究人员提出,难以捉摸的山口,或被埋在 218 立方英里的博拉文高原火山地的熔岩床下面。 预估山口宽度在 8 英里(13 公里)左右,长度则是 11 英里(18 公司)。

ACE2-B0AT1复合物的冷冻电镜密度图

周强实验室针对这个问题进行了攻坚。

通过分析ACE2的全长蛋白结构,周强实验室发现ACE2以二聚体形式存在,同时具有开放和关闭两种构象变化,但两种构象均含有与冠状病毒的相互识别界面。

这一系列通过结构研究揭示的问题有待未来多学科探索。

涉药央企正进行新冠疫苗研发 灭活疫苗正在病毒培养 国务院联防联控机制2月18日举行新闻发布会。记者从发布会上获悉,涉药央企正在北京、武汉进行疫苗研发,目前灭活疫苗研发正在进行病毒培养,重组基因工程疫苗研发已完成基因序列核查。

第一步,他们要获取ACE2蛋白全长蛋白,但作为膜蛋白的ACE2本身很难在体外稳定获得。周强及博士后鄢仁鸿在文献中发现ACE2与肠道内的一个氨基酸转运蛋白B0AT1能够形成复合物。根据他们过去的研究经验,这个复合物极有可能稳定住ACE2。

CNN 在早些时候报道了这一项新发现,称之有望揭开持续百余年的谜团。12 月 30 日,相关研究被刊登在了《美国国家科学院院刊》( PNAS )上,原标题为:

科学家写道:“我们提供了地层、地球化学、地球物理、以及地球年代学等证据,证明直径约 15 公里的火山口被埋在老挝南部一个年轻的大火山场之下” 。

即便如此,此案也尚未完结。下一步,科学家们将深入到熔岩下的地层,以验证山口是否就在他们预测的位置。

新型冠状病毒感染引发的肺炎疫情爆发后,武汉病毒研究所的科学家发现,新型冠状病毒和2003年的SARS病毒一样,也是通过识别ACE2蛋白进入人体细胞的,ACE2是“新冠病毒”侵入人体的关键。研究发现,在SARS病毒和“新冠病毒”侵入人体的过程中,ACE2就像是“门把手”,病毒抓住它,从而打开了进入细胞的大门。

新研创能董事长洪鑫告诉科技日报记者,每设计一个板型,都得反复模拟计算。修正模具、焊接、密封等各环节都需要摸索。金属极板燃料电池堆的难度不光在研发和工艺编制上。因为按同样的工艺流程,不同团队加工出的电堆,寿命和可靠性也有明显差距。工匠精神至关重要,要花费时间金钱,耐心打造精英团队,去精雕细琢。

“总体而言,ACE2全长结构的解析,将有助于理解冠状病毒进入靶细胞的结构基础和功能特征,对发现和优化阻断进入细胞的抑制剂有重要作用”,清华大学全球健康与传染病研究中心主任张林琦教授说。

这一研究发现为进一步解析全长ACE2和新冠病毒的S蛋白复合物的三维结构奠定了基础。而这个工作本身为理解新冠病毒侵染细胞提供了很多有趣的线索。

比如,ACE2的二聚体与新冠病毒S蛋白的三聚体是否可以发生更高层级的交联,从而促进病毒与宿主细胞膜的融合或者内吞?之前有研究表明ACE2的胞外区如果被切割,将会更有效地促进冠状病毒的侵染,但是ACE2与B0AT1的复合物结构显示B0AT1的存在有可能阻碍蛋白酶靠近这个切割位点,这是否解释了病毒侵染症状主要发生在没有B0AT1的肺部?

此前,曾有研究解析出ACE2的一个胞外结构域与SARS病毒S蛋白形成的复合物的三维结构。